三度房室传导阻滞(病例丨“一波三折”的三度房室传导阻滞，原因何在？)

三度房室传导阻滞
最近我院收治了一例三度房室传导阻滞的54岁男性患者，反复发作呼吸困难、气短，两肺呼吸音清，未闻及干湿性罗音，心肌酶、心肌三项指标显著增高。患者是急性心梗了吗？三度房室传导阻滞原因何在？让我们一起追根溯源。

作者：冯惠平 解俊敏
单位：河北大学附属医院
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病史
主诉：54岁男性患者发作性胸闷、气短5天。
现病史：患者于5天前出现发作性胸闷、气短，伴周身疼痛、乏力，双侧眼睑水肿、下垂，无明显胸痛及放射痛，无大汗、咯血，无恶心、呕吐，无发热，无咳嗽、咳痰，无反酸、烧心，无晕厥、黑矇，症状持续不缓解，遂来我院急诊就诊。患者的血常规、凝血四项、电解质、随机血糖大致正常，为求进一步诊治，急诊以“乏力待查”收入心脏科。
既往史：“胆囊切除术后”病史1年余；“肾盂尿路上皮癌”病史10个月，行右肾切除，并行化疗6期，特瑞普利单抗免疫治疗2次；否认高血压、糖尿病病史。
个人史：饮酒30余年，约每日半斤，否认吸烟嗜好。
家族史：父亲73岁死于“肝癌”。
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体格检查
体温36.4℃，脉搏50次/分，呼吸19次/分，血压125/71 mmHg。

发育正常，营养中等，神志清楚，问答切题，卧位，查体合作。双眼睑轻度肿胀，双眼上睑下垂；提上睑肌肌力：右眼1 mm，左眼0 mm；双眼眼球运动正常。口唇无紫绀。

双肺叩诊呈清音，肺肝相对浊音界位于右侧锁骨中线第5肋间，双肺呼吸音清，双肺未闻及干湿性啰音及胸膜摩擦音。心前区无隆起，心尖搏动不明显，未触及震颤。心界无扩大，心率50次/分，心律齐，心音低钝，各瓣膜听诊区未闻及杂音以及额外心音。无心包摩擦音及心包叩击音，P2=A2。

肝、脾于肋下未触及。双侧上肢肌力正常，双下肢肌力IV肌，无指凹性水肿。病理征未引出。

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辅助检查
急诊心电图（2020-01-31-15:09）：窦性心律。图1. 心电图。

心电图（2020-01-31-18:55）：窦律，三度房室传导阻滞。

图2. 心电图。

心肌三项：肌酸激酶同工酶（CKMB）192 pg/ml，肌红蛋白（Myo）＞2000 pg/ml，心肌肌钙蛋白I（CTnI）8.73 ng/ml。

尿常规：隐血3+，尿蛋白2+。

D二聚体：2.04 mg/L。

肾功能：尿素氮14.4 mmol/L，肌酐153 μmmol/L。

血常规、凝血四项、电解质、随机血糖大致正常。

急诊超声心动图：左心室舒张末期内径（EDD）5.0 cm，左房内径（LA）3.4 cm，前室间隔运动幅度减低，主动脉瓣退行性病变，射血分数（EF）55%。

胸部CT：双肺散在炎症，食管裂孔疝。
图3. 胸部CT影像。

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初步诊断

1. 冠状动脉粥样硬化性心脏病
急性冠脉综合征 
心律失常 
三度房室传导阻滞 

2. 肾盂尿路上皮癌右肾切除术后
化疗及免疫治疗后 

3. 肾功能不全 
4. 食管裂孔疝
5. 双肺炎症

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治疗过程

给予低盐、低脂饮食，阿司匹林+替格瑞洛负荷量抗血小板聚集、阿托伐他汀调脂稳定斑块、雷贝拉唑抑酸保护胃粘膜、环磷腺苷营养心肌及改善循环等综合治疗。患者三度房室传导阻滞，给予异丙肾上腺素缓慢静滴提升心率，心电图如下。

图4. 心电图。

应用异丙肾上腺素后出现QRS波增宽，左束支传导阻滞，加速性室性自主心律，停用异丙肾。

患者急性心肌梗死不除外，但患者合并恶性肿瘤、右肾切除术后、肾功能不全，行冠脉介入检查及治疗风险高，向患者家属交代，家属商议后表示暂不行冠脉介入检查及治疗。

入院次日上午（2020-02-01-09:58），患者心室率28次/分，血压116/67 mmHg，植入临时起搏器。
图5. 心电图。

追问病史，患者患尿路上皮癌伴肉瘤样分化，于1月5日和1月22日先后两次应用特瑞普利单抗治疗，1月25日出现双侧眼睑水肿、下垂，1月31日出现胸闷、气短，稍活动即感气短，当日入院。

心肌三项，肌钙蛋白、心肌酶（CK、CHMB）异常增高，三度房室传导阻滞，心率下降速度快，考虑患者为免疫抑制剂相关心肌炎，停双联抗血小板治疗，给予甲泼尼龙琥珀酸钠180 mg静滴。

急请肿瘤内科会诊，肾癌患者应用免疫抑制剂特瑞普利单抗后出现双侧眼睑下垂、气短、胸闷，诉肢体乏力，心电图示三度房室传导阻滞，心肌三项增高，NT-proBNP增高。患者肾尿路上皮癌术后辅助化疗，PD-L1抑制剂治疗两周期，出现喘憋、气短，心电图及心肌酶急性进展表现。胸部CT示双肺散在炎性改变。

结合病史及治疗史，考虑免疫抑制剂相关性心肌炎、免疫抑制剂相关性肺炎。处理建议：（1）停用PD-L1抑制剂；（2）甲强龙1 g/d，治疗3~5天，监测心电图及心肌酶，采用超声心动图了解心脏功能。

行冠脉造影，冠脉未见狭窄和斑块。

辅助检查

血气分析：pH 7.41；PCO：45 mmHg，PO2：68 mmHg，PO2降低，给予舱外高流量吸氧。

痰涂片：白细胞<25/HP，余正常。

血脂：总胆固醇（TCH）5.01 mmol/L，甘油三酯（TG）2.95 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）0.92 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）3.53 mmol/L，A1/B100：0.96。

肝功能：总蛋白（TP）62 g/L，白蛋白（ALB）36 g/L，胆红素正常。

血糖：糖化血红蛋白5.4%，空腹血糖7.96 mmol/L。

肾功能：尿素氮18.7 mmol/L，肌酐165 μmol/L。

血钾：5.5 mmol/L。

NT-proBNP：5667 pg/ml。

血型：B型，RH阳性，RH(C) RH(e)4+。

内分泌九项：促肾上腺皮质激素（ACTH）降低，泌乳素增高，无血钠异常。

甲功五项：正常。

调整治疗方案如下：

（1） PO2低，舱外高流量吸氧，间断无创呼吸机辅助呼吸。
（2）甲泼尼龙琥珀酸钠500mg，bid，5天后减量。丙种球蛋白20g，连用3天。
（3）达肝素钠抗凝。
（4）空腹血糖增高（7.8mmol/ L），血钾5.5mmol/L，葡萄糖液加胰岛素降钾。
（5）患者咳白痰，给予乙酰半胱氨酸泡腾片祛痰，给予头孢西丁钠抗炎。
（6）给予维生素B1、甲钴胺营养神经。
（7）给予还原型谷胱甘肽保肝，雷贝拉唑抑酸保护胃黏膜。图6. 胸部、腹部、头颅CT扫描（2020-02-02）：可见两肺散在炎症、双侧胸膜增厚、食管裂孔疝；与2020-01-31影像比较，双肺炎症加重，双侧胸膜新发增厚。颅脑CT平扫未见异常，肝右叶后下段囊肿。

根据痰培养药敏试验，换用哌拉西林他唑巴坦抗炎。

ANA谱、自身抗体谱、RF、免疫球蛋白、补体、ANCA均正常。
心电图（2020-02-03）：恢复窦性心律，一度房室传导阻滞。

图7. 心电图。

应用甲强龙冲击治疗后，恢复窦性心律，房室传导阻滞恢复，完全性右束支传导阻滞（CRBBB）。
图8. 心电图。

图9. 复查胸部CT（2020-02-11）：与2020-02-02扫描比较，双肺病灶有所吸收，双侧胸膜增厚程度减轻。

治疗后肌钙蛋白、NTproBNP、肌酐、天冬氨酸转氨酶（AST）、血糖恢复正常，左眼睑肌力恢复，给予甲泼尼龙口服，出院随诊。

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出院诊断

1. 免疫抑制剂相关性毒性免疫抑制剂相关性心肌炎
三度房室传导阻滞
一度房室传导阻滞
完全性右束支传导阻滞

2. 肾盂尿路上皮癌右肾切除术后
化疗及免疫治疗后 

3. 食管裂孔疝

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病例特点及预后

该患者多系统损害的临床表现总结如下。（1）中年男性，54岁，既往右肾尿路上皮癌右肾切除，应用特瑞普利单抗治疗2次后5天出现胸闷、气短。（2）急性起病，有明确肾癌应用免疫抑制剂特瑞普利单抗史，出现气短、胸闷、心肌三项、心肌酶显著增高，NT-proBNP增高；心电图示三度房室传导阻滞，心室率下降速度快，C4级；冠脉造影正常。（3）眼睑水肿，双眼睑下垂，左侧重。（4）尿蛋白3+，尿素氮、肌酐增高。（5）患者咳少量白痰，双肺散在炎症，复查胸部CT示双肺炎症加重，双侧胸膜新发增厚，白细胞增高，C反应蛋白增高，降钙素原正常。 （6）血糖增高，ACTH降低，泌乳素增高，血钠无异常。 （7）乏力，四肢、腰部肌肉疼痛，肌酶增高，双下肢肌力IV级。

本例患者应用特瑞普利单抗后，出现气短、呼吸困难、心律失常、肝肾功能异常、肺炎、眼睑下垂、血糖升高、乏力、肌痛、肌力下降，累及心、肺、肝、肾、肌肉等，导致免疫抑制剂相关性心肌炎、肺炎、肌炎、肝肾功能异常。免疫抑制剂相关性心肌炎、肺炎者的死亡率高，病情凶险，早期及时诊断，合理使用激素冲击治疗是关键。

给予该患者甲泼尼龙琥珀酸钠1 g/d冲击治疗，联合抗生素、保肝、营养神经等治疗，其肌钙蛋白水平迅速下降，三度房室传导阻滞完全恢复，肝肾功能恢复正常，肺炎消退，心肌炎和肌炎的症状逐渐减轻，改为甲泼尼龙口服，出院随访。

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延伸：免疫抑制剂相关性心肌炎

2018年12月17日，国家食品药品监督管理局有条件批准首个国产PD-1单抗——特瑞普利单抗注射液上市，用于治疗既往标准治疗失败后的局部进展或转移性黑色素瘤。 

PD-1抑制剂毒性

1. 心脏毒性：心包炎、心肌炎、心肌梗死。

2. 肺毒性：1.8%患者出现免疫抑制剂相关性肺炎。

3. 肾脏毒性：0.8%患者出现免疫抑制剂相关性肾炎。

4. 肝脏毒性：3.5%患者出现免疫抑制剂相关性肝炎，至发生的中位时间1.4个月，中位持续1.6个月。

5. 神经毒性：脑炎、脑膜炎、脊髓炎、脑膜脑炎、神经炎、格林巴利综合征、脱髓鞘、重症肌无力综合征、风湿性多肌痛症、神经麻痹、自身免疫性神经病变（包括面部及外展神经麻痹）。

6. 肌炎、肌痛。

7. 眼疾病：虹膜炎、葡萄膜炎、角膜炎。

8. 内分泌毒性：12.9%患者发生甲状腺功能减退，4.8%患者发生甲状腺功能亢进，2.8%患者出现高血糖症或1型糖尿病，0.3%患者出现免疫相关肾上腺病皮质功能不全，0.2%患者出现3级免疫抑制剂相关性垂体炎。

9. 类风湿骨骼肌毒性：多发性肌炎、关节炎、横纹肌溶解症、运动功能障碍。 

10. 血液及淋巴系统疾病：溶血性贫血、血小板减少性紫瘢、再生障碍性贫血、组织细胞增生性坏死性淋巴结。

免疫抑制剂相关性心肌炎

PD-1等免疫检查点抑制剂引起心肌炎并发症的发生率在1%左右，虽然比例不是很高，但死亡率很高，需要高度警惕。有研究表明，一些患者在心肌炎发作前仅接受一次或两次免疫药物治疗，有些患者在开始用免疫检查点抑制剂治疗时便出现心肌炎。此外，可同时发生其他严重免疫相关不良事件，最常见的是肌炎和重症肌无力。

免疫抑制剂相关性心肌炎的特点

1. 发生率越来越高，病死率极高，高达42%。

2. 大多数患者之前无心脏病史。75%的患者没有心脏相关的疾病，没有同时服用治疗心脏病或糖尿病的药物。57%的患者接受PD-1抑制剂单药治疗。

3. 从接受PD-1抑制剂到发生严重心肌炎的中位时间是27天，76%患者的心肌炎在用药6周内出现，间隔时间最短的只有5天。

4. 异常的心电图包括非特异性ST段和T波异常、传导异常（如束支传导阻滞和房室传导延迟），以及所有类型的心律失常。

5. 收缩功能正常并不预示生存率高。预后较差的患者更容易出现严重的传导延迟或室性心律失常。在这些心肌炎患者中，可能很快出现心室功能、心腔大小和厚度变化，可出现局部室壁运动异常，需要重复超声心动图检查。

6. 心肌内膜活检仍是诊断心肌炎的“金标准”。为了优化诊断准确性并减少局灶性心肌炎的采样误差，应在病程早期进行心内膜活检，收集多个标本。

7. 心脏磁共振（CMR）已成为无创评估可疑患者心肌炎症的主要工具。

8. 心肌炎单独发生或与其他免疫相关的不良事件同时发生，如肌炎、重症肌无力、严重皮疹、肠炎等。

免疫检查点抑制剂（ICI）相关心脏毒性的严重程度可分为以下四级。1级，无症状，实验室检查异常，如心脏生物标志物检测或心电图异常；2级，症状轻微，异常筛查测试；3级，症状轻微，中度异常测试；4级，包括中重度代偿失调，需要静脉药物治疗或干预措施，或危及生命的疾病；详见下表。

表1. ICI 相关心脏毒性分级

高剂量的皮质类固醇激素（如甲泼尼龙1 g/d，使用3~5天，接着泼尼松1 mg/kg）是急性期的第一线治疗。在对大剂量类固醇没有立即反应的患者中，考虑使用其他药物，如霉酚酸酯、英夫利昔单抗或抗胸腺细胞球蛋白、大剂量静脉内免疫球蛋白或免疫吸附、血浆置换等疗法。

随着肿瘤免疫治疗研究的深入，免疫抑制剂的使用会越来越广泛，其所导致的心肌炎也将越来越多。医生要善于发现隐藏在癌症免疫治疗背后的“杀手”，即免疫抑制剂相关性心肌炎，监测肌钙蛋白，早期发现，及时有效治疗，让免疫抑制剂造福更多患者。

参考文献
1. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会.《免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》.
2. Prevel R,Colin G,Cales V,et al. Third degree atrio-ventricular blockade during a myocarditis occurringunder anti-PD1 : Case report and literature review. Rev Med Interne. 2020 Jan 23.
3. Mahmood SS,Fradley MG,Cohen JV,et al. Myocarditis in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitors. J Am Coll Cardiol. 2018Apr 24;71(16):1755-1764.
4.TajiriK, Aonuma K, Sekine I. Immunecheckpoint inhibitor-related myocarditis. Jpn J Clin Oncol. 2018 Jan1;48(1):7-12.

       专家介绍        

冯惠平，医学博士，现任河北大学附属医院心内科主任医师，从事冠心病、心室重构、心力衰竭等基础和临床研究，在中文核心期刊发表文章20余篇。

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